Vị thuyền trưởng chỉ huy đầu tiên trong giai đoạn Thế Chiến II là Yamaguchi Jihei, nguyên là chỉ huy trưởng tàu tuần dương hạng nặng Takao, sau đó được thăng lên Chuẩn Đô đốc, và sau này được thăng lên Phó Đô đốc. Nó được bố trí đến Đội Thiết giáp hạm 3 dưới quyền chỉ huy của Phó Đô đốc Gunichi Mikawa cùng với những con tàu chị em Hiei, Kongō và Haruna.

Vào ngày 26 tháng 11 năm 1941 Kirishima đi cùng với Lực lượng cơ động ("Kido Butai") tham gia vào cuộc tấn công Trân Châu Cảng. Cùng với hầu hết các tàu trong Lực lượng Đặc nhiệm, nó quay về căn cứ hải quân tại Kure vào ngày 24 tháng 12. Từ đây, hạm đội khởi hành đi đến căn cứ hải quân tại Truk, rồi tiếp tục đến khu vực Nam Thái Bình Dương để hỗ trợ cho việc tấn công chiếm đóng Rabaul và Kavieng.

Kirishima đã cùng với Hiei hộ tống Lực lượng Tấn công Tàu sân bay thực hiện cuộc không kích vào Darwin, Australia vào ngày 19 tháng 12 năm 1942. Nó cũng tham gia trận chiến biển Java vào ngày 1 tháng 3, tấn công các tàu bè Khối Đồng Minh thời Đệ Nhị Thế Chiến trong Trận không kích Ấn Đô Dương từ ngày 5 đến ngày 9 tháng 4, và trong bi kịch của trận Midway từ ngày 4 đến ngày 4 tháng 6 năm 1942.

Trong Đội Thiết giáp hạm 11, Kirishima và Hiei tham gia Trận chiến Đông Solomon vào ngày 24 tháng 8 và trận chiến Santa Cruz vào ngày 26 tháng 10.

Vào ngày 15 tháng 11 năm 1942, Kirishima đối đầu cùng các tàu chiến Mỹ trong trận Hải chiến Guadalcanal. Trong khi đang gây được một số thiệt hại cho chiếc thiết giáp hạm USS South Dakota, nó đã không nhận biết chiếc Washington đang ở khoảng cách 7,3 km (8000 yard). Chiếc Washington nhanh chóng nả 75 quả đạn pháo 406 mm (16 inch) nhắm vào Kirishima, trong đó 9 quả trúng đích, cùng nhiều quả đạn 127 mm (5 inch). Cấu trúc thượng tầng của Kirishima ngập tràn trong lửa và chiếc tàu chiến bắt đầu xoay vòng tại chỗ và mất kiểm soát. Chỉ huy tàu buộc phải cho đánh đắm, thủy thủ đoàn được cho chuyển sang một chiếc tàu khu trục, và cho mở van Kingston để đánh đắm tàu. Kirishima bị chìm ở phía Đông Bắc đảo Savo.[4]

Năm 1992, nhà hải dương học Robert D. Ballard tìm thấy xác chiếc Kirishima ở độ sâu 1.220 m (4.000 feet), nằm lật úp với mũi tàu và phần chóp đuôi tàu bị cắt rời ra.